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Pesquisadores descobrem mecanismo genético que desencadeia fissura de lábio e palato

BONN, Alemanha/ FILADÉLFIA, EUA: Há muito se sabe que o gene TP63 pode contribuir para o desenvolvimento da fissura labiopalatina, mas o processo exato ainda não está claro. Um estudo conjunto realizado pelas universidades de Bonn e da Pensilvânia já esclareceu como esse mecanismo funciona.

In Europe, about one in 500 babies are born with a cleft lip and palate.Na Europa, cerca de um em cada 500 bebês nascem com fissura labial e palatina. The cause is a developmental disorder in the first weeks of embryonic development.A causa é um distúrbio do desenvolvimento nas primeiras semanas do desenvolvimento embrionário. As a result, parts of the face or palate do not grow together as normal.Como resultado, partes da face ou do palato não crescem juntas normalmente.

It has long been known that mutations of theTP63gene can trigger particularly severe forms of this disorder.Há muito se sabe que as mutações do gene TP63 podem desencadear formas particularmente graves desse distúrbio. Those affected suffer not only from cleft formation in the facial area but also from malformations of the extremities and diseases of the skin, hair and teeth.Os afetados sofrem não somente de fissuras na região facial, mas também de malformações das extremidades e doenças da pele, cabelos e dentes. Originally, it was assumed thatTP63Originalmente, assumiu-se que o TP63   only plays a role in the development of this syndromic form of cleft lip and palate.desempenha apenas um papel no desenvolvimento desta forma sindrômica de fissura labiopalatina.

“In the last two years, however, there has been increasing evidence that this is not the case,” said co-author Dr Kerstin Ludwig from the Institute of Human Genetics at the University Hospital of Bonn."Nos últimos dois anos, no entanto, tem havido crescentes evidências de que este não é o caso", disse o coautor Dr. Kerstin Ludwig, do Instituto de Genética Humana do Hospital Universitário de Bonn. “In our work, we were able to show for the first time thatTP63“No nosso trabalho, pudemos mostrar pela primeira vez que o TP63 actually represents a link between the syndromic and the isolated form and how it interferes with facial development.”na verdade representa um elo entre a forma sindrômica e a forma isolada e como ela interfere no desenvolvimento facial ”.

Researchers at the University of Pennsylvania have succeeded in programming human cells to become facial cells in culture.Pesquisadores da Universidade da Pensilvânia conseguiram programar células humanas para se tornarem células faciais em cultura. This enabled the team to analyse the effect ofTP63Isso permitiu que a equipe analisasse o efeito do TP63 on this particular cell type.neste tipo de célula em particular. This data was then combined by the Bonn researchers with genetic data of large patient cohorts.Esses dados foram então combinados pelos pesquisadores de Bonn com dados genéticos de grandes coortes de pacientes. “We were able to show thatTP63“Nós fomos capazes de mostrar que oTP63 increases the activity of a number of genes that play a role in the development of isolated forms of cleft lip and palate,” said Ludwig.aumenta a atividade de um número de genes que desempenham um papel no desenvolvimento de formas isoladas de lábio e palato fendido, ”disse Ludwig.

Furthermore,Além disso, o TP63TP63 changes the structure of the chromatin—the complex consisting of DNA and various proteins.altera a estrutura da cromatina - o complexo que consiste em DNA e várias proteínas. Normally, the chromatin thread forms a compact bundle in the cell nucleus.Normalmente, o fio da cromatina forma um feixe compacto no núcleo da célula. However, whenTP63No entanto, quando o TP63 attaches to the thread, the ball loosens slightly in this area.anexa ao fio, a bola solta ligeiramente nesta área. Together with other modifications, this can lead to the increased reading of a specific gene in this region.Juntamente com outras modificações, isso pode levar ao aumento da leitura de um gene específico nessa região.

“According to current knowledge,TP63“De acordo com o conhecimento atual, o TP63 regulates several thousand locations in our genome in this way,” said co-author Dr JuliaWelzenbachfrom the University of Bonn.regula vários milhares de locais em nosso genoma dessa maneira”, disse a coautora Julia Welzenbach, da Universidade de Bonn. “Among them are 17 which, as we already know from large genetic studies, are involved in the formation ofscissuresand a large number of other regions whose involvement was previously unknown.”“Entre eles estão 17 que, como já sabemos de grandes estudos genéticos, estão envolvidos na formação de cisões e um grande número de outras regiões cujo envolvimento era anteriormente desconhecido.”

The large number of regions activated byTP63O grande número de regiões ativadas pelo TP63 shows how important this gene is in humans.mostra como este gene é importante em humanos. If its function is severely impaired by a mutation, this defect usually affects a large number of organs.Se sua função é severamente prejudicada por uma mutação, esse defeito geralmente afeta um grande número de órgãos. This explains whyTP63Isso explica porque o TP63 was originally only associated with the syndromic form of cleft lip and palate.originalmente estava associado apenas à forma sindrômica de fissura labiopalatina. “In the case of the non-syndromic form, however, its disturbing activity is limited to developing facial cells,” said Ludwig."No caso da forma não sindrômica, no entanto, sua atividade perturbadora é limitada ao desenvolvimento de células faciais", disse Ludwig.

The newly established cell system provides scientists with a tool with which they can investigate the biological causes of this developmental disorder in more detail.O sistema de células recém criado fornece aos cientistas uma ferramenta com a qual eles podem investigar as causas biológicas desse distúrbio do desenvolvimento em mais detalhes. “For example, we could test the effect of different environmental factors onTP63“Por exemplo, podemos testar o efeito de diferentes fatores ambientais de activity in facial cells,” stated Ludwig.atividade em células faciais do TP63”, afirmou Ludwig. It is known that environmental influences can increase the risk of facial malformation.Sabe-se que influências ambientais podem aumentar o risco de malformação facial. Therefore, in the long term, such tests might lead to recommendations for better individual prophylaxis, applying in particular to families which have a genetic predisposition.Portanto, a longo prazo, tais testes podem levar a recomendações para uma melhor profilaxia individual, aplicando-se, em particular, às famílias que têm uma predisposição genética.

The study, titled “”, was published in the May 2019 issue ofScience Advances.O estudo, intitulado “p63 estabelece promotores epiteliais em genes críticos do desenvolvimento craniofacial”, foi publicado na edição de maio de 2019 da Science Advances.

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